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名称: 美国医学教育博客
作者: USMedEdu
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站点: BBS 未名空间站

档案日期:20150501000000 ~ 20150601000000


2015-05-29 07:38:51

主题: 快讯 | 广东出现首例输入性中东呼吸综合征疑似病例
快讯 | 广东出现首例输入性中东呼吸综合征疑似病例

2015-05-28 人民网 医学生


人民网北京5月28日电 据广东省卫生计生委网站消息,
广东省卫生计生委今天通报,广东省出现首例输入性中
东呼吸综合征(MERS)疑似病例。

5月27日晚10时世界卫生组织通报:韩国一例确诊中东
呼吸综合征病例的密切接触者经香港入境广东省惠州
市,已出现发热症状。广东省卫生计生委根据世卫组织
的通报信息,要求惠州市立即核查。惠州市卫生计生部
门于28日凌晨2时将该名韩国男子转送至定点医院进行
隔离治疗,并对其密切接触者就地隔离观察。该名韩国
男子目前出现发热等症状。已搜索到密切接触者35人,
暂未出现异常。

28日凌晨1时,广东省省卫生计生委派出专家组赶到惠
州现场,连夜开展流行病学调查、采样等相关工作,样
品于28日上午送省疾控中心检测;并将样品上送国家疾
控中心。

据了解,该韩国男子属MERS病例的密切接触者。5月
21日已出现不适,25日体温38.7℃。26日乘坐OZ723
航班于12:50抵达香港,经深圳沙头角口岸入境抵达惠
州。

中东呼吸综合征

中东呼吸综合征(Middle East Respiratory 
Syndrome,MERS),是感染一种新型冠状病毒引发
的疾病。

MERS冠状病毒2012年9月首次在沙特被发现,感染者
多会出现严重的呼吸系统综合征并伴有急性肾衰竭,死
亡率达40.7%,目前还没有针对它的特效药和疫苗。

2013年5月23日,世卫组织将这种新型冠状病毒感染命
名为“中东呼吸综合征”(Middle East Respiratory 
Syndrome,MERS)。但科学家没有找出该病毒来自哪
里以及如何感染人类。大多数确诊病例集中于中东国
家,但也有欧洲国家陆续报告该病。病例应与中东直接
或间接有关,特别是有患者曾赴阿拉酋旅行。在法国和
英国,新型冠状病毒在从中东旅行归来的人有密切接触
者当中发生了有限传播。



2015-05-29 00:02:23

主题: craniotomy:Step 1和ck考经
发信人: craniotomy (free as a bird), 信区: MedicalCareer
标  题: step 1和ck考经
关键字: step 1,ck
发信站: BBS 未名空间站 (Thu May 28 02:23:02 2015, 美东)
这么久以来,一直在学习前辈们的考经,从中获取经验和动力。非常感谢大刀前辈、医
学版历任版主以及各位版友。希望我的经历对大家也能有所帮助。

基本情况:
全职老千。家有即将PhD的贤内助,衣食起居全权负责。她每天在图书馆陪着我。陪我
看书这段时间,她又读完了半个硕士学位,高效率让我汗颜。我们周末经常是迎着阳光
,携手走进图书馆。离开时已是漫天星光。看着自习室窗外的树叶由黄变绿,再变黄,
身上的衣裳由棉袄换到T恤再换回棉袄。寒冷的夜晚,漆黑的校园,回家的路上,我们
边走边畅想美好的未来,同时也不得不感叹没有绿卡的无奈。相信终将有一天我们能实
现自己的心愿。

step 1 :250+

准备时间:FA买了几本 ,中断过几次。最后一次8个月。

所用资料:Kaplan videos + notes,microbiology made ridiculously simple, 
goljan pathology audio, rapid review pathology, pathoma pathology 
(videos+
book), BRS pathology, BRS physiology, BRS behavioral sciences, high 
yield 
anatomy, Lippincott Illustrated Reviews: Biochemistry,kaplan Qbank, 
UW 
qbank, USMLE Rx.

FA:直到有了一点知识储备,我才体会到这本书的经典。我边做题,边写笔记。建议尽
可能字迹工整,不然最后整本书到处是涂鸦,看着难受。FA整本书我过了一遍,但部分
内容做题反复遇到,复习次数稍多一点。

病理:曾以为goljan的解说已是病理教学的极致。看了pathoma的视频,才发觉山外有
山。建议都用,如果时间不够,可以只看pathoma。Rapid review pathology写得很有
条理。我开始按章节学习,没能坚持,最后纯当字典使用。做题遇到不熟悉的地方,就
在书里面检索一下相关内容。

Kaplan的视频:首推行为医学,Steven Daugherty的讲座生动形象幽默。听了几次,连
台词都记住了。有次开会,经过一张研究抑郁症的海报。其实我对海报本身没兴趣,但
前面的韩国美女(非整形)实在光彩照人。交谈中,我不时提到Dr. Daugherty讲座的
相关内容,她居然认为我是做心理的同行。药理视频也非常好。一开始不习惯Dr. 
Raymon的法国口音,尽管我自己也是老外。适应口音后,发现他的讲座其实非常精彩且
搞笑。看来只要给你舞台,如果真有才,口音不会阻碍你成功。解剖讲座有时间可以看
看。有位教授语速像NPR Diane Ring,虽然讲课无激情,但内容挺好。病理和微生物视
频不推荐。生化有时间可以看看。

微生物:microbiology made ridiculously simple写得好,但费时间。我必须理解才
能记住,所以只好逐章学习。里面部分内容与UW和Kaplan不一致。

题库:USMLE Rx不推荐,kaplan qbank,有时间可以做。UW是必备,但我只做了一遍。
NBME forms 7-16都做了。熟悉题型后,一个多月NBME分数从240+提高到260+。在考试
中心做了150样题,也做了网上做了的free CD。二者题目并不完全一样。

考试:考前一周,连续做完form 15+16, 都在260+,大喜。考前一天彻底崩盘,翻开书
发现啥都记不住,决定不再看书。整晚在床上辗转反侧,偶尔奔走于卧室与厕所之间,
基本没睡。考试过程无特殊,但反复碰到一个FA与UW都没提到的知识点,另外反复出现
髋关节解剖,着实让人郁闷。我每个block都休息了几分钟。考完后走出房间,发现老
婆已坐在地上等我多时。

Step 2 CK:250+

准备时间:8个月。很佩服step 1之后,2,3个月搞定ck的版友。

复习资料:UW qbank,MTB2,MTB3,kaplan notes + videos, Fischer 20 cases。
MTB2和3每章都看了。网上推荐MTB2内科,其他MTB3。如果外科,妇产科及儿科基本概
念不扎实,建议先看MTB2里的相关章节。

Kaplan notes我看了内、外和精神科。做题时如有不熟悉的地方,我也检索一下notes
里面的相关章节。

kaplan videos:内科,儿科,妇产科都是经典。Fischer用他特有的教学方法,让你牢
牢记住知识点。可以在没有基础的情况下直接看视频。Charles Faselis善于归纳总结
,看他的讲座需要有一点该系统疾病的知识储备。儿科很棒,妇产科更精彩。我向来畏
惧妇产科,但看完Elmar Sakala,甚至有了投身妇产科的想法。提醒一下:视频里面的
某些标准已过时,建议与Kaplan note结合起来看。有教学任务的版友,Dr. Sakala教
授的授课方式可做参考。急诊和外科不推荐(但有位好友觉得外科视频很好)。

Fischer 20 cases:属于归纳总结内,强力推荐。建议第二遍复习时再看。

UW:第一遍分专业,第二遍混合,但只做了几个block。做第二遍时,才慢慢体会到出
题的套路。建议UW至少做两遍。UWSIM: 257。

NBME form 4:242,form 6:244,form 7:250。CD: 91% 

考试:这次没那么紧张,考前睡得不错。依旧每个block出来休息一次,吃点东西。一
次吃太多会困。给大家提个醒:lactose free的protein drink偶尔也能荡气回肠。建
议考前先喝一瓶试试。我感觉题干长度与UW及NBME差不多。每进入一题,立即点开参考
值。这样读题干时,“水平眼颤”的振幅会小很多。每个Block都标记了15-25(?)个题
。总想着回头检查,但每次都赶着最后一分钟做完最后一题。所以如果做题慢,不要有
回头检查的想法,猜一个选项,然后进入下一题。有时候两个选项都是对的,但其中一
个可能不适用于该患者(比如患者肾衰)。我没遇到广告,只有一个摘要3道题。
我先看题,再回到摘要里面找答案。只要时间充裕,题目其实很简单。最后抱怨一下,
考到最后一个block只剩我一人。一位工作人员每5-10分钟进来一次。门一开一关,很
分散注意力。做完题,我才发现他在打扫卫生。考完一身轻松,也不想跟他理论了。
--



2015-05-19 07:45:00

主题: 最新USMLE Step1考试改革影响分析
最新USMLE Step1考试改革影响分析

2015-05-19 姜博洋 百歌医学
关注百歌医学,点击上方↑↑科学 探索 原创


近期ECFMG官网上发布了一条关于USMLE Step1考试
改革的消息,宣布从2015年5月11日起,USMLE Step1
考试改革!具体变化包括:
  ■ 考试题目数量由322道减少至308道;
  ■ 每个block题目数量由46道减少至44道;
  ■ 考试时间总长度不变,依旧为7个block,每个block 
依旧是60分钟,依旧是1小时自由支配的休息时间;
  ■ 在2015年5月11日之后一段时间参加考试的同学,成
绩将延期至2015年7月8日发布;

虽然看似这是一个不大不小的改变,但却引起了大家广
泛的讨论。我们知道USMLE考试改革不是一两天的事
了,在过去的七八年内,有关Step1的改革从未间断
过。那么这一次的改革,意味着什么呢?对于我们有什
么样的影响呢?我们应该如何应对呢?
首先,我们来谈谈USMLE为什么要改革?
很久以前的Step1考试更注重对基础知识点的考察(是
否理解?是否可以运用?),这一点上跟国内的考试性
质上其实是差不多的。
这里出现一个问题,AMG(American Medical 
Graduates,美国医学生)们是在什么时候参加Step1考
试的?是在他们四年医学院教育第二年结束的时候。在
时间紧迫的情况下,美国医学生们也会出现和国内类似
的情况:考前背书突击。没错,美国的一部分医学生也
会选择这种方式来应对考试,毕竟这些基础知识通过突
击训练和短期记忆也可掌握的差不多。
这也呼应了曾经在美国医学生中流传的说法:所谓
的“一本First Aid可以搞定Step1”。
效果是有的,但是结果很糟糕。这样的短期记忆会在考
试之后一段时间之内,大多数知识被迅速遗忘,而当这
些医学生们在下一年又开始临床课程学习的时候,残存
的基础知识很难为他们的临床知识(Clinical 
Knowledge)提供太多帮助,进而影响了在临床上知识
学习和工作的表现。发现这个问题后,USMLE就开始
踏上了漫长的改革道路,其主要手段就是在
Step1这个考查“医学基础知识”的考试中,如何巧妙增
加更多的临床相关内容。
巧妙二字的奥妙,就是既要考虑到在这个阶段的医学生
知识范围有限,全临床的内容是hold不住的,同时又要
让最终方向趋向临床实践。Step1考试的着重点就开始
向着基础科学与临床科学的相互结合不断靠拢,更加重
视考察学生将基础知识运用在解决临床问题的能力上。
所以,我们逐渐发现:考试题目中减少了医学术语直接
陈述,换成了更贴近病人语言的题干文字;增加了贴近
临床实际的听诊录音题、查体视频题;甚至选项不是文
字而是图片的题,而问问题的方向却仍然主要围绕着
mechanism / diagnosis等这些刚刚完成了基础医学学
生能够掌控的范围。
然而任何改革都是有代价的,任何action都是有
complication可能的。如上这些变化,都无疑让题目向
着越来越冗长的方向发展,导致所有考生不得不在在阅
读上花费更长的时间。结果就是越来越多的考生出现在
有限的时间内无法完成所有题目,那么对于考察知识而
言,没有完成的题目是无法考察应试者究竟掌握知识与
否的,咋办?
减少题目数量在所难免了。
我们看看2008-2015年以来改革与成绩单的变化
下图为2008年,50x7 = 350题时,一份Step1 258分的
成绩单,相关考经见:http://bug-online.org/usmle-
exp/step-1/721/(←长按链接复制到手机浏览器中即可
查看)

下图为2009年,48x7 = 336题时,一份Step1 250分的
成绩单,相关考经见:http://bug-online.org/usmle-
exp/step-1/728/(←长按链接复制到手机浏览器中即可
查看)

下图为2014年,46x7 = 322题时,一份Step1 254分的
成绩单,相关考经见:http://bug-online.org/usmle-
exp/step-1/22565/(←长按链接复制到手机浏览器中
即可查看)

(更多USMLE Step1考经,请关注微信公众号
baigemed,回复 考经)

总结一下USMLE Step1考试的成绩单历史:
  ■ 2008年的评分项有19项,其中有10项是以学科划
分,有9项是以系统划分的;
  ■ 从2009年开始,Step1从50题减到了48题/block;
  ■ 一年之后的2010年,迅速减到46题/block;
  ■ 然后在2011年,在成绩单上增加了Immune system
一项;
总体而言,从2008年到2011年,Step1考察的内容条目
变化并不大,但是题目变难变长,题目数量相应逐渐减
少。
在2013年一篇发表在JAMA的文章阐述了USMLE的改
革思路。

此后,从2014年开始,成绩单有了明显的变化:
把"General Principles of Health and Disease"修改
为"General Principles of Foundational Science"
把“Nervous Systems/Special Sense"修改为"Behavioral 
Health,Nervous Systems/Special Senses"
增加了"Multisystem Processes & Disorders“
增加了”Biostatistics & Epidemiology/Population 
Health"
这样成绩单的改变反应了NBME对于USMLE考试改革的
新要求。提高了对医学科学基础(即各种症状,体征,
临床检查,治疗的原理/机理),医患交流(即
各种情景题),综合分析信息能力(即更长的题干,用
图片、音频、视频方式,而不是文字方式描述的体征,
更多的冗余数据),和循证医学(设计和判读各种临床
实验,知道如何计算和判读各种临床统计数据,将文献
数据用于解答临床问题等)的考察。
另外,我们亦观察到,USMLE 
Step1考试基本每三年左右会有比较明显的变革一次
(无论是题目数量还是评测条目),所以不同时代的成
绩单所评价的能力不能完全等同,只有在同时代而且考
试时间比较接近的成绩单之间,才具有相互对比的意
义,而不同时代的成绩单则不能直接用成绩的高低来判
断考试者的水平高低。这就像全世界的马拉松比赛,每
个赛段都是不一样的,所以只有世界最好成绩,而没有
世界记录一样。
这些改革对我们会有什么影响呢?
虽然近年来考试题目数量逐渐减少,但考试时间并没有
改变,所以真正的直接改变其实就是题目本身的长度增
加了。长度增加意味着每一道题目可以提供更多的信
息,从要“更侧重临床”这样的改革方向来看,题目中传
达的信息应该是会更加像临床显示之中遇到的一
样:“复杂、多方向并且冗余信息多”。这样的改变对于
我们而言有着多方面的影响,总结来说如下:
■ 必定的影响:
题目长度的增加需要更高的阅读速度;
临床相关信息的增多,意味着题目会显得“复杂、多方
向并且冗余信息多”,这需要考生在平时多多训练更好
的题目文字信息收集、整合、汇总的能力;
■ 可能的影响:已经从事临床工作者可能有新的优势产
生;
除了这些影响,我们不禁会想,随着题目数量的改变,
最终成绩会有变化么?这就涉及到了USMLE Step1究竟
是如何评分的。
不幸的是,就像match过程的黑箱一样,事实上没人知
道究竟这个系统是如何运转的,也没人知道具体分数是
如何与最终成绩相关的。从现在的推测来看,不同类型
的题目所占分数比例不同,相对基础的问题占分值更
高,相对高难度的问题可能就不会占有太高的分值,甚
至有一小部分题是不会被计算在内的。这也间接反映
了,为什么最后成绩非常好的选手(250+的),在考完
试后第一时间内,都会觉得不理想。因为他们在考试过
程的中后期,遇到了更多的难题,而这些问题并不会在
总体分数上起到太大的影响,但是对这些难题的反复的
纠结和思虑会让考生主观感觉很差。
还有就是,题库与题型的改革不会一下子全部更新所有
题库,而是会逐渐的向题库中增加新题,这些新题则会
逐渐出现在改革后考试当中。也就是说,反映在试卷上
的变化时循序渐进的,每个block中会遇到更多长度增
加内容复杂的题,而非全部替换。客观角度上来讲,不
同的人会抽到不同内容的题目,每一次考试都有自己的
相关性,这种区别也是我们无法控制无法预测的。

甩两句名言:
哲学家赫拉克利特说过,“人不能两次踏进同一条河
流”。用来形容USMLE考试,是再合适不过了。
教主李旸说过,“USMLE考试成绩好不好,说到底,就
是取决于这个人考试那天鼠标点的准不准”。
我们是否依然可以以250+作为step1的考试目标呢?
这次改革之后,我们是否依旧可以以250+作为Step1的
考试目标呢?我们需要积累更多的数据才能回答这个问
题。但从历史数据来看,题目从50题变到48,再变到
46题的这7年里面,Step1考试的学习方式,Step1的
250+率,以及对Match的影响并无太大差异,我们可以
姑且认为250+依旧可以用来衡量知识水平的依据。
我们CMG该如何应对这次改革带来的变化?
首先,也是最重要的,辐射的思想需要进一步加强。题
目变长,并且更偏向于基础科学与临床科学结合的考
察,让辐射的复杂程度和出现频率都会进一步提高,知
识点的辐射范围也会更广泛,这会让点对点的死记硬背
的学习方式进一步失去生存空间。这其实似乎也是
NBME改革的初衷。
其次,一定要进一步提高阅读速度。虽然题目数量从46
减少至44,理论上为我们每个block增加了3分钟左右的
时间。但前面提到,这种数量的减少是迫于题目长度的
增加。所以如果阅读速度得不到有效的提高,考试过程
中留给自己思考的时间就显得十分有限了。这要求我们
在平常的训练过程中,要更早开始给自己时间限制。如
果你处于路标系统第一阶段,在做robbins练习题的时
候可以给自己规定时间(比如一分钟一道题),在有限
的时间内完成一定数量的题目,之后在整理答案的过程
中再回过头来推敲题目本身。而不是每道题都不限时的
反复阅读推敲,否则进入到后期大量题库训练的时候还
是会吃亏的。如果你已经进入第二、第三阶段的复习过
程,在每个Block规定的时间内完成题目更显得尤为重
要。
与此同时,筛选有效信息的能力需要得到训练。虽然
Step1题目长度的增加,但并非每一句话都对最终诊断
有意义(前文中提到的“冗余信息”),
有时候往往只需要一部分内容就可以做出正确的诊断
了。我想这里对于已经进入临床阶段的CMG会更有优
势,更容易一针见血的把关键信息找到。那些已经毕业
甚至毕业多年的CMG,曾经一直持有的对于step1的恐
惧感,担心自己远离基础多年后不得不回过头重新学习
的沮丧感,随着考试改革的发展,可能反而成为优势
了。那么对于处于基础学习阶段的同学而言,在准备
step1的过程中,应该更多的去往后面想,往临床内容
去靠近,包括影像、心电图等等桥梁学科的运用,无论
是阅读case还是利用APP等等各种资源,反正更熟悉临
床的人,会在考试中受益更多。
最后总结一下:
改革之后,题目会显得更复杂、多方向并且冗余信息多
以250+作为考试成绩的目标应该不会有很大变化
需要进一步摈弃死记硬背的学习行为,更多利用辐射思
想,更多思考与结合临床的实际应用
希望这些分析能对大家有帮助!
姜博洋(新浪微博:http://weibo.com/u/
2887375934)

共同作者:李嘉华(新浪微博:http://weibo.com/
huahantang)

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2015-05-12 17:57:14

主题: 成医之路--大华府美国医学院/住院医师申请辅导会
发信人: terrybaltim (terry), 信区: MedicalCareer
标  题: 成医之路--大华府美国医学院/住院医师申请辅导会, 欢迎您!
关键字: 住院医师培训
发信站: BBS 未名空间站 (Mon May 11 17:27:06 2015, 美东)

过去的两届大华府地区美国住院医师面试培训大会取得丰硕成绩,为我们提供了宝贵经
验。 为了让优秀的大学生更加了解美国医学教育, 外国医学院毕业生更好地了解美国
住院医师培训制度,帮助吸引和选拔合格的华人医生,促进华人社区的医疗保健水平,
美国华人医师协会(Association of Chinese American Physicians, ACAP)委托主席
钟耀辉医师,当选主席崔巍医师, 谢然董事,杨钊董事和一群热心健康事业的志愿者医
师们,包括何杰医师,曹锡清医师,和部分住院医师, 即将举办大华府地区美国医学
院和住院医师申请专场讲座。届时,美国病理学会会员,具有丰富CMG教育经验的何刚
医生, 美国放射学会会员, 马里兰大学医学院核医学培训主任陈文根医生将联袂提供
精彩的专题互动讲座。
时间:
5/30/2015 1:00 PM -5:00 PM.
地点:
美京华人活动中心(Chinese Culture and Community Service Center)。
9366 Gaither Road, Gaithersburg, MD 20877    Phone: 301-820-7200

内容
1. 1:00 – 2:20
“成医之路”, 由钟耀辉医师主持。
以圆桌会议的形式, 学院医师,开业医师和医学生们一起畅谈自己的感悟, 包括职业
选择, 成医之路, 医学的未来, 和申请医学院等等议题。
欢迎对医学感兴趣的大学生和家长们参加。 
2. 2:30-5:00
美国住院医师培训制度和申请 (包含第一和第二部分), 由崔巍医师主持。
第一部分,2:30 – 3:30,
讲座:
何刚医生, 陈文根医生讲解住院医师申请
欢迎对美国医疗系统和住院医师培训感兴趣的大众参加。
第二部分,3:30-5:30, 
钟耀辉医师,崔巍医师, 谢然医师,杨钊医师,何杰医师,曹锡清医师,陈刚医师,
朱子强医师, 林若曦医师。
申请人将和美国主治医师进行模拟面试,并得到反馈意见。只有收到邀请的申请人可以
参加。

如何参加本次活动:
“成医之路”和“美国住院医师培训制度和申请”, 第一部分对大众开放,无需预约。
由于人力物力有限,活动组委会将以邀请的方式来决定参加第二部分模拟面试活动的人
员。 参加的条件由组委会全权决定。 参加本次讲座的人员限于:将于明年Match美国
住院医师的华人申请人。请将您的英文申请信和简历发给崔巍医师[email protected]
com. 截至日期5/23/2015, 7pm.邀请信将于5/24/2015发出。收到信后,请尽快确认是
否能够参加。如果您没有接到邀请,完全是由于我们资源有限所迫,希望在以后的活动
中见到您。
费用:
华人社区领袖周武屏医师, 李家裘医师和美京华人活动中心全力支持本次活动, 免费
提供场所;所有参与的医师均是志愿服务, 不计报酬。
我们鼓励学员支持自己社区的医疗教育事业;我们鼓励学员志愿参与华人社区服务;我
们鼓励学员在未来加入ACAP, 为华人健康服务。
普通门票 $20;
学生门票 $10;
面试培训 $50, 只对邀请的申请人开放。

美国华人医师协会
Association of Chinese American Physicians, Mid-Atlantic Chapter



2015-05-04 00:49:48

主题: 【JCO】 精确医学在肿瘤治疗方面的最新研究进展
【JCO】 精确医学在肿瘤治疗方面的最新研究进展 

2015-05-04 CytoCares

“精确医学”的理论基础是不同患者的个体肿瘤有着不同
的基因突变集合(subsets of genomic mutations)。
在此基础上,才能基于患者的基因突变特征设计相应的
靶向治疗(targeted therapy)策略,一个精确的、高
度个性化的治疗方案相应而生。

2015年1月20日美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出
了“精确医学(precision medicine)”计划,这象征性地
吹响了“精确医学”时代开启的号角。然而,奥巴马没想
到,肿瘤学领域早就有了“精确医学”这个概念,“精确医
学”技术已经实实在在地应用到了肿瘤患者的临床治疗
中。

十分应景的是,2015年1月20日美国新泽西州立罗格斯
大学癌症研究所(Rutgers Cancer Institute of New 
Jersey)的 Howard L. Kaufman 教授在ASCO官方杂志 
Journal of Clinical Oncology 上发表了一篇社论,详细
的介绍了精确医学在肿瘤治疗方面的最新研究进展。

过去十年里,癌症患者治疗方案的选择范围发生了巨大
的变化。随着对肿瘤生长和发展相关驱动突变(driver 
mutation)的认识、加上这些特定突变靶向分子抑制剂
研发工作的开展,一个新的肿瘤治疗领域随之而生,亦
称为“精确医学”或“精确肿瘤学(precision 
oncology)”。(来源:生物探索)

“精确医学”的理论基础是不同患者的个体肿瘤有着不同
的基因突变集合(subsets of genomic mutations)。
在此基础上,才能基于患者的基因突变特征设计相应的
靶向治疗(targeted therapy)策略,一个精确的、高
度个性化的治疗方案相应而生。

虽然“精确医学”的治疗前景十分喜人,但是目前仍有多
个障碍极大地限制了“精确医学”的临床推广。例如,
无法及时收集和妥善保存患者的组织;

2.缺乏成本效益的诊断测试(cost-effective companion 
diagnostic tests);

3.生物信息学研究基础设施建设的投放资金不足;

4.临床试验中患者所面临的问题逐渐增多;

5.行业间壁垒限制了联合治疗方案的实施;

6.耐药机制的研究工作进展缓慢,尚无法有效判断患者
是否出现耐药。

与靶向治疗(targeted therapy)相同,近年来肿瘤免
疫治疗(tumor immunotherapy)的研究进展也十分喜
人,目前已经衍生出多种免疫相关的肿瘤治疗策略:

1.T细胞节点抑制剂(T-cell checkpoint inhibitors)。
例如,百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb)的 
ipilimumab [Yervoy]、程序性坏死抑制剂:默克
(Merck)的 pembrolizumab [Keytruda] 和百时美施贵
宝(Bristol-Myers Squibb)的 nivolumab [Opdivo];

2.溶瘤病毒(oncolytic viruses)。例如,Cell Genesys 
的 GVAx、安进(Amgen)的 talimogene 
laherparepvec [T-VEC];

3.嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen receptor T 
cells)。例如,美国国家癌症研究所(NCI)和风筝制
药(Kite Pharmaceuticals)联合在研的 CD19、宾夕法
尼亚大学和诺华(Novartis)联合在研的 CTL019。

众所周知,免疫疗法有几大特点:诱导产生持久的临床
反应;没有典型的耐药性;诱导产生自体免疫样毒性。
临床肿瘤学家需要深入了解肿瘤靶向治疗和肿瘤免疫治
疗的临床应用现状,只有这样才能为癌症患者提供高质
量的治疗方案。

肿瘤免疫治疗的理论基础是免疫系统具有识别肿瘤相关
抗原、调控机体攻击肿瘤细胞(高度特异性的细胞溶
解)的能力。这个生物过程十分复杂,目前仍处于研究
之中。上世纪 90 年代,多个科研小组已经发现了肿瘤
抗原(tumor antigens),T 淋巴细胞可以通过主要组
织相容性复合体(major histocompatibility complex,
MHC)依赖性方式识别这些肿瘤抗原。

在某些情况下,抗原通常指病毒蛋白、突变的自体抗原
(其中一些是驱动致癌基因 driver oncogenes)、去阻
遏(derepressed)胚胎抗原、过表达的已分化或自体
正常蛋白。为了更好地解释肿瘤抗原如何启动免疫反
应,Chen 和 Mellman 最近提出了一种肿瘤 - 免疫循环
(cancer-immunity cycle)的新概念。

在这个循环中,肿瘤细胞以多种途径产生并释放抗原,
例如细胞内激酶,肿瘤细胞原发性坏死,放疗、化疗或
靶向治疗的机体反应。除了抗原外,在细胞应激、缺
氧、营养物质枯竭和创伤的环境中,死亡的肿瘤细胞也
可以释放多种免疫原性的分子,亦称风险相关分子模式
(danger-associated molecular patterns,
DAMPs)。

这些分子可以与细胞表面或细胞内受体(例如 toll 样受
体)结合,从而触发先天免疫反应(innate immune 
responses)。此外,肿瘤微环境中的特异性抗原递呈
细胞(antigen-presenting cells,例如树突细胞)可以
吞噬死亡的肿瘤细胞和可溶性抗原。树突细胞
(dendritic cells)经历成熟化过程,然后迁移进入二级
淋巴器官。

在淋巴器官中,树突细胞将加工过的肿瘤抗原以多肽的
形式呈递给不同类型的主要组织相容性复合体
(MHC),例如将肿瘤抗原呈递给 I 类 MHC 分子从而
激活 CD4+T 细胞,将肿瘤抗原呈递给 II 类 MHC 分子
从而激活辅助 CD8+T 细胞。

为了达到更好的区分效果,T 细胞激活还设置了二级信
号识别系统,一种由共刺激分子(costimulatory 
molecule)介导的信号通路。在 T 细胞受体 / 配体结合
的同时,树突细胞表面的 B7.1 共刺激分子与 T 细胞表
面的 CD28 结合,辅助调控 T 细胞的分化、增殖和细胞
因子分泌过程,并抑制 T 细胞的凋亡。

在缺乏共刺激的情况下,受体 / 配体结合后 T 细胞没有
反应应答,这可能是保护机制,从而避免诱发自体反应
性 T 细胞和自身免疫(autoimmunity)。一旦激活,T 
细胞可以循着局部趋化因子的浓度梯度迁移到肿瘤微环
境中。T 细胞到达肿瘤细胞附近后,T 细胞受体可以通
过 I 型 MHC- 多肽复合物识别肿瘤细胞表面的同源抗
原。

T 细胞可以释放细胞毒性因子(例如 granzyme B 颗粒
酶 B 和 perforins 穿孔素),这些细胞毒性因子可以调
控抗原 - 表达性肿瘤细胞的直接溶解,同时对毗邻的无
抗原 - 表达性肿瘤细胞产生旁观者效应(bystander 
effect)。有些肿瘤的微环境中存在大量的激活型效应
淋巴细胞(effector lymphocytes),这些肿瘤一般有
较好的预后,而且对免疫治疗有较好的治疗响应,这些
证据很好的验证了上述观点。

尽管存在肿瘤 - 免疫循环,但是已经成形的肿瘤可能通
过多种宿主、肿瘤和免疫机制逃脱宿主的免疫侦测
(detection)和清除(eradication)。例如,肿瘤细胞
可能不表达肿瘤抗原或 MHC 分子,肿瘤可能释放具有
抑制作用的可溶性因子(白细胞介素 -10、转化生长因
子β、血管内皮生长因子)。

肿瘤细胞还可以表达抑制性的受体(例如 Fas 配体或程
序性死亡配体 1),这些受体可以抑制浸润性 T 淋巴细
胞的活性。此外,有研究报道肿瘤微环境会聚集大量的
抑制性免疫细胞,例如调控性 CD4+ 叉头 P3- 阳性 T 细
胞(regulatory CD4+ forkhead box P3–positive T 
cells)、肿瘤相关巨噬细胞、髓样抑制细胞(myeloid-
derived suppressor cells),这些免疫细胞可以抑制激
活型效应 T 细胞的活性。

肿瘤细胞以何种方式死亡可能决定了何种免疫反应会被
激活。例如,肿瘤细胞凋亡(apoptosis)可能会诱发 T 
细胞耐受(T-cell tolerance),而肿瘤细胞坏死
(necrosis)或焦亡(pyroptosis)、程序性细胞死亡
可能会诱发激活型肿瘤特异性 T 细胞反应。

肿瘤免疫监视(immunosurveillance)的动物模型研究
表明,肿瘤和机体免疫系统在肿瘤进展中的相互作用是
动态的,机体免疫系统可能以免疫编辑
(immunoediting)的方式帮助肿瘤获得免疫耐受能力
(immune resistance)。在小鼠免疫监视肿瘤模型
中,肿瘤消除(elimination)可能取决于几个因素,包
括干扰素 -gamma、穿孔素、Fas 受体和 Fas 配体间相
互作用、肿瘤坏死因子 - 相关细胞凋亡 - 诱导配体、自
然杀伤细胞 2-D 和淋巴细胞隔室化(compartment)。

有科研人员认为肿瘤 - 免疫系统相互作用可能促进了机
体对肿瘤的免疫抑制,而上述研究结果恰巧证明了这种
假说。此外,上述结果同样表明,在免疫治疗中先天性
免疫和适应性免疫是肿瘤消除所必需的。

有效的肿瘤免疫治疗策略旨在促进肿瘤 - 免疫循环,解
除已成形肿瘤的免疫抑制作用。常见的免疫治疗手段包
括:细胞因子(可以促进树突细胞成熟和 T 细胞分
化)、节点抑制剂(checkpoint inhibitors)(可以预
防 T 细胞无响应)、toll 样受体激动剂、溶瘤病毒
(oncolytic viruses)(可以诱导坏死肿瘤细胞死亡、
释放风险相关分子模式(DAMPs)、激活系统性自体
免疫)、原生 T 细胞和转基因 T 细胞的过继转移(可以
通过 T 细胞受体识别特异性肿瘤抗原)。

由于疫苗(vaccines)具有激活 T 细胞的能力,科研人
员同样对其进行了深入研究。然而,疫苗并没有显著的
抗肿瘤活性,也许是因为疫苗无法抵抗肿瘤微环境中的
免疫抑制作用。

在与这篇社论同期发行的文章中,Le 团队开展了一项
随机 II 期临床试验,他们以更合理的设计、更精确的方
法对免疫治疗进行了优化。他们评估环磷酰胺 - 肿瘤疫
苗(GVAX)治疗、以及环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯
特菌联合治疗对胰腺癌患者的治疗效果。

GVAX 是一种灭活的粒细胞巨噬细胞集落刺激因子
(granulocyte-macrophage colony-stimulating 
factor,GM-CSF)- 编码的同种异体肿瘤细胞疫苗。免
疫治疗联合疗法的具体细节是,环磷酰胺与肿瘤疫苗同
时给药,随后注射大量活的重组李斯特菌(Listeria 
monocytogenes),这种细菌可以表达间皮素
(mesothelin),并将其释放到抗原递呈细胞的细胞质
中。

其中,61 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗 - 重组李斯特
菌联合治疗、29 位患者接受环磷酰胺 - 肿瘤疫苗治疗。
两组患者治疗前后均没有出现客观缓解(objective 
responses),但是联合治疗组的总体生存率显著升高
(9.7 月对 4.6 月,P=0.02)。这可能与间皮素 - 特异
性 CD8+ T 细胞反应的水平升高相关。

这项研究表明,即便是难以治疗的晚期胰腺癌
(pancreatic cancer)也会对肿瘤免疫治疗产生治疗响
应。这项研究为了改善治疗效果将多种治疗方式联合,
例如使用环磷酰胺(pancreatic cancer)降低调节性 T 
细胞水平、使用同种异体全细胞疫苗来激活初始 T 细胞
反应、通过释放 GM-CSF 促进局部树突细胞的聚集和成
熟、使用细胞内细菌激活 toll 样受体和先天性免疫、上
调抗原递呈细胞间皮素表达水平以启动抗原特异性 T 细
胞反应。

尽管此项研究没有出现客观缓解,但是总体生存率的预
定分析结果是喜人的。这就是免疫治疗试验的共同特
征,即观察不到客观缓解或无进展生存率
(progression-free survival),其原因可能是治疗反应
的延迟动力学(delayed kinetics in therapeutic 
response)。因此,在进行新的临床试验设计时,最好
将总体生存率或其他的终点结果作为指标评估肿瘤免疫
治疗的潜在疗效。

另外,需要注意的一点是肿瘤免疫治疗的耐受性很好。
在免疫治疗中最常见的 3 级或更高级别的不良反应仅限
于发热、淋巴细胞减少、疲劳和肝酶水平升高。这可能
与免疫治疗药物中含有 GM-CSF 相关。

最近研究报道,与易普利姆玛(ipilimumab,一种抗
体)单药治疗相比,将易普利姆玛与 GM-CSF 联合给药
可以显著降低转移性黑色素瘤患者治疗中的不良反应发
生率。因此,与化疗不同(1+1<2),将多种免疫治疗
联合使用可能具有更好的安全性(1+1>2)。

了解免疫系统如何调控肿瘤复发(regression)、药物
如何促进肿瘤特异性免疫和解除肿瘤驱动性免疫抑制,
将有助我们设计新型的、有效的肿瘤免疫治疗联合方
案。尽管这种理想化的治疗方案十分激动人心,但是在
肿瘤免疫治疗的应用潜力发挥和广泛临床推广之前,还
有几个大难题需要解决。

考虑到临床试验的结果,应该增加在免疫治疗基础和转
化研究领域的科研经费。此外,临床前动物模型作为设
计联合治疗方案和开发临床诊断手段的哨兵,可以借助
动物模型评估不同类型和不同数量浸润性免疫细胞、可
溶性因子、宿主免疫调控基因对肿瘤进展的影响。

鉴于肿瘤免疫治疗联合方案在临床试验中令人信服的治
疗效果,亟须工业、学术界和政府监管机构开展更好的
协作,以便加速新型免疫治疗联合方案的研究进度。精
确免疫学(precision immunology)已经具有了寻找肿
瘤患者个体间肿瘤 - 免疫循环缺陷的潜力。这项技术一
旦获得验证并实现标准化,完全可以将其作为治疗决策
制定的临床依据,从而有效改善癌症患者的治疗结果。
(转自:肿瘤免疫细胞治疗资讯)

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