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Xigris撤市
作者:USMedEdu
发表时间:2013-10-23
更新时间:2013-10-23
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华夏快递 : 清衣江:败血症专治药物 Xigris退出市场(上)
发布者 baichuan 在 13-10-22 10:09


2011 年十月25日,制药公司 Eli Lilly 宣布将Xigris撤出市场。听到这个消息,并不意外,只是感到退出的早了一点。



一个疗程(96 小时)的Xigris, 花费一万美元左右。在争议声中挣扎了近十年,为公司赚了上十亿美元后,Xigris终于结束了它的使命。

Xigris 曾经是严重败血症(Sever Sepsis) 的专治药物。说专治药物,不是指Xigris 对败血症有什么特效,而是说这个药物除了败血症外,没有其他临床用途。

败血症(Sepsis)是感染引起的全身性炎症反应,包括血管扩张、白细胞增高、毛细血管通透性增加等等。

严重败血症(Sever Sepsis)是指败血症加上至少一个器官衰竭的征象,例如少尿无尿、精神意识状态突然下降、呼吸困难,水肿等等。

败血症死亡率高,但是呈下降趋势。80 年代初是28%左右,90年代末是18% 左右。[1]¬¬

Xigris [Drotrecogin alfa (activated)] 是将重组基因插入培养的哺乳动物细胞,所产生的人体激活蛋白质C(human activated protein C), 其治疗败血症的机理主要是:

1. 抗血液凝结。人体蛋白质C (Protein C) 在肝脏产生,在血液凝结过程中激活,反过来抑制凝血过程,并促使已经形成的血凝块溶解。

2. 抗炎症。人体激活蛋白质C可能抑制炎性介质的释放,抑制白细胞(中性粒细胞)沿着血管壁滚动。此外,血液凝结过程也产生炎症反应。通过抑制血凝,也抑制炎症。

败血症是复杂的病理过程,血液凝结只是其中一个病理变化。 在我看来,至少在败血症早期,不是最主要的病理变化,不是导致病人死亡的主要原因。至于炎症,既是感染引起的反应,也是机体对抗感染的机制。抗炎要抗到什么程度,既消除炎症带来的危害,又不至于使机体本身缺乏抵抗力? 有什么指标判断抗炎的程度?可能永远找不到答案。

Xigris被FDA批准前后,有几个比较大型的临床实验。 这些实验都由 Eli Lilly资助,在多个国家地区医院进行。

一 PROWESS (The Recombinant Activated Human Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis study) [2]

实验病人总数 1690人。病情严重程度,APOCH II 分数高于25(分数越高越严重)。随机分组,双盲实验。安慰组(生理盐水)840人, Xigris组 850人。Xigris 静脉滴注, 每小时每公斤体重24微克, 滴注96小时。除了生理盐水和Xigris 不同外,其余治疗,如抗菌素、升压药物、液体的使用,由治疗的医生决定。

由于结果阳性,实验提早结束。

结果:
28天死亡率:Xigris组 24.7%,对照组 30.8% (P=0.005)。
严重出血:Xigris组 3.5%,对照组 2.0% (P=0.006)。
其中颅内出血:Xigris组 0.2%,对照组 0.1%。

结果表明,Xigris使败血症病人死亡率,降低6.1%,增加严重出血机会。

PROWESS结果发表于2001年3月。根据这个实验结果,同年11月,FDA批准Xigris用于败血症的治疗。批准过程中争议很大。半数咨询委员会(Advisory Panel)成员,要求进一步实验,确定疗效后再批准。 FDA限制Xigris只能用APACH II 大于25,特别是死亡危险性高的病人。 FDA还要求Eli Lilly 研究Xigris 对于严重败血症,以及低危病人的效果。[3] [8]

二 RESOLVE (the REsearching severe Sepsis and Organ dysfunction in children: a gLobal perspective)[4]

RESOLVE以儿科病人为研究对象。477个儿科病人,败血症引起心血管和呼吸系统衰竭。对照237人,Xigris组240人。

结果:
28 天死亡率:Xigris组17.2%,对照组17.5% (P=0.93)。
严重出血:Xigris组 6.7%,对照组 6.8% (P=0.097)。
其中颅内出血:Xigris组 4.6%,对照组 2.1%(P=0.13)。

结果表明,Xigris 不能降低儿科败血症病人死亡率。

实验从2002年11月开始登记病人。2005年2月,中期资料分析,最终结果不可能证实Xigris有效,停止登记病人。文章发表于2007年3月。

三 ADDRESS (the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis) [5]

ADDRESS 研究的病人,病情稍轻。APACHE II 低于25, 或者只有一个器官功能低下。

2613 个病人,对照 1297个病人,Xigris 组 1316个病人。

结果:
28 天死亡率:Xigris组18.5%,对照组17.0% (P=0.34)。
严重出血:滴注药物时:Xigris组 2.4%,对照组 1.2% (P=0.02)。
28天期间:Xigris组 3.9 %,对照组 2.2% (P=0.01)。

结论,Xigris 不应该用于病情稍轻(APACHE II score 小于25)或只有一个器官功能不全的败血症病人。

原计划登记11,000个病人,登记了2600 个病人后,停止登记。同RESOLVE 一样,分析表明,即使进一步实验,要证明Xigris降低28天死亡率的可能性太小。

四 ENHANCE (The Extended Evaluation of Recombinant Human Activated Protein C trial [6]

Dr. Bernard 也是PROWESS实验的主要负责人。2375个病人,选择标准和PROWESS 一样,但是半数病人的APACHE II 分数 小于25。 所有病人都给予Xigris, 结果与PROWESS比较。

结果:
28 天死亡率:ENHANCE 25.3%,PROWESS 24.7%。
严重出血:ENHANCE 6.5%,PROWESS 3.5% 。
其中颅内出血:ENHANCE 0.5%,PROWESS 0.2%。
此外,败血症引起器官功能不全后,24小时内用 Xigris, 死亡率是22.9%。超过24小时再用药,死亡率27.4% (p=0.01).

与PROWESS比较,疗效一样,出血率更高。

研究者认为,ENHANCE 提供了进一步的证据, 支持PROWESS的观察结果,即Xigris 利大于弊。而且早期应用,效果更好。

虽然有ENHANCE的结论,对Xigris的质疑并没有平息。

欧洲的FDA,European Medicines Agency (EMA),同样是根据PROWESS的结果,于 2002 年批准了Xigris。 2007 年,EMA 注意到, 后来的实验无法重复PROWESS 的结果。 EMA 要求Eli Lilly 再做一个临床试验, 比较Xigris 和安慰剂对败血症休克(Septic Shock) 的疗效及副作用。实验取名为 PROWESS SHOCK。[3]

结果:
1680个病人,Xigris 组851人,对照组845人。
28 天死亡率: Xigris 26.4%, 对照 24.2%, p=0.31 。

Eli Lilly 将结果上报FDA,并宣布自愿将Xigris 撤出市场[7]。

事后诸葛亮,当初Eli Lilly 选择Xigris 就是一个错误。至少从理论上讲,Xigris 没有多大前途。不过,理论不可能100% 正确,临床实验结果打破理论眼镜的事经常发生。 每一个新药开发,都是一场大赌博。只有几个大公司才有本钱下赌,才输得起。

也许Xigris 太昂贵,也许对Xigris 信心不足,Eli Lilly 在推销 Xigris 上所投入的精力、钱财,推销的方式,虽然不是绝无仅有,也是很少见的。

待续

参考文献

1. Martin, GS, Mannino, DM, Eaton, S, Moss, M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl Med 2003; 348:1546-1554
2. Gordon R. Bernard M.D. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein c for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699-709
3. Mike Mitka. JAMA, 2011; 306(22) 2439- 2440
4.Simon Nadel FRCPa, Brahm Goldstein MDb etal, the Lancet. 2007 Mar 10;369(9564):836-43
5. the Administration of Drotrecogin Alfa (Activated) in Early Stage Severe Sepsis (ADDRESS) Trial N Engl J Med 2005 Sep 29;353(13):1332-41.
6. Jean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCM; Gordon R. Bernard et al. Drotrecogin alfa (activated) treatment in severe sepsis from the global open-label trial ENHANCE: Further evidence for survival and safety and implications for early treatment. Crit Care Med 2005 Oct;33(10):2266-2277
7. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm277114.htm
8: Peter Q. Eichacker, M.D et al, Surviving Sepsis — Practice Guidelines, Marketing Campaigns, and Eli Lilly N Engl J Med ,2006, 355;16, 1640-1642

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