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从神话故事到辉煌的现实——器官移植医学发展小史
作者:dokknife
发表时间:2007-07-18
更新时间:2007-07-18
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从神话故事到辉煌的现实——器官移植医学发展小史

                ·力 刀·

  器官移植是现代临床医学科学发展最快的一门学科,其产生、应用和发展带动和促进了免疫学,药理学,遗传和分子生物学等一系列基础学科的发展研究。而这些基础学科的研究进展反过来又促进了器官移植的更深入、全面、有效地应用于临床治疗患各种器官终末性疾病病人。可以说,现今除了头颅和脊髓不能移植外,全身各器官均可移植置换,甚至多个器官可同时联合移植,使许多以往认为的“不治之症”得以根治。本文就器官移植医学发展史做一简介,使读者对这一神奇的学科历史和现状有一些基本了解。

  很久以前,人们已经有了对于有疾患和损伤的组织器官莫过于用正常组织器官替代置换来治疗的朴素思想。这可以从许多民族的神话故事传说中发现其痕迹:公元12世纪以前印度神话故事里讲到Shiva神误砍了其子Kumar的头,只好将一头犯禁的大象头砍下移植于Kumar的躯体使之复活成为半神半人的Ganesha。在印度文化中大象具有强壮、长寿、聪慧、真诚、善记忆等美好特性的哲学意义。大约在诗人荷马和孔夫子时代产生的《旧约》里,Ezekiel讲到:“我要给予你一颗新的心并赋予你新的灵魂,我要取出你肉体里的那颗石头心,换成血肉之心。”大约公元前430年,我国有古代传说中的神医扁鹊曾为俩人互换心脏以治病的故事。而西方在公元348年拜占庭时代,有用取自尸体下肢移植治疗下肢坏疽的文献记录。我国明清小说里也有器官移植的故事,如明代小说《肉圃团》里的将狗阳移植于人以增强其性功能和清代蒲松龄的《聊斋志异》里的盗丽人之头移植于黄脸婆的故事等。

  上述的只是神话故事传说而已,在外科史上最早的正式器官移植记载见于公元2世纪希腊医学教科书对公元1世纪印度外科医生Sushruta用自体皮肤移植做鼻再成型手术的描述。但真正得到认真研究并实用化则是本世纪初:在Carrell、Jaboulay、Guthrie等对血管吻合技术的研究发展和完善的基础上,1902年维也纳的Ullman进行了狗肾的自体、同种异体和异种移植实验。Jaboulay甚至试验了将猪和山羊肾移植于人。由于Carrell在血管外科方面的研究成果对外科手术学进展供献极大,1912年他被授于诺贝尔医学和生理学奖。1933年乌克兰外科医生Voronoy施行了第一例人同种异体尸肾移植,但失败了。1947年,Hume将肾移植于病人手臂血管上获得了短期有功能存活,使得这位急性肾衰病人得以生存。此后,世界各地进行了约百十例肾移植,均因当时对术后的免疫排斥反应尚无所认识和处理而告失败。直到1954年12月,美国外科医生Murray成功地施行了孪生子间肾移植并获得了长期存活。其后的4年里又有6例获得成功。至1963年秋,全球共有30例同系(孪生子间)肾移植。从此,肾移植成为定型的外科手术用于临床治疗慢性肾功能衰竭。

  在五十年代后期,随着肾移植的临床应用,外科医生对其他脏器移植手术也相继展开探索研究。在一系列动物实验基础上,1959年底,美国的Lillehei施行了首例人同种异体胰腺移植;1963年,美国的Starzl施行了首例人同种异体原位肝移植,Hardy施行了肺移植;1964年,Hardy施行了首例黑猩猩到人的异种心脏移植;1965年南非的Barnard成功地施行了人同种异体原位心脏移植。六十年代中后期,曾有六个单位试验性地开展过人小肠移植,但均以失败告终,使这一研究此后停顿了近20年。70年代,美国的Reitz成功地施行了人同种异体原位心肺联合移植。在60至70年代,骨髓、胰岛细胞、角膜等组织细胞移植也相继于临床开展。至此,除大脑和小肠移植未能成功外,人体大多器官组织已可以经手术移植置换。60年代末,西方国家接受了“脑死亡”的概念:即人大脑的不可逆损伤既为死亡。改变了几千年来呼吸心跳停止为死亡的观念。这个新概念的接受和法律化为器官移植获取良好质量的供器官提供了保证。同时至80年代初,新型器官保存液体的研制成功使器官切取后至手术完成的时间大大延长,增加了手术的安全系数,并有利于供器官远距离的运送。通过超音速飞机可跨国、跨洲际运送供器官。欧洲和北美均成立了供器官分配协调机构实行全球合作,通过电脑网络几分钟内可确定某个供体的最佳接受者。最经济有效地利用了有限的供器官。可以说这一段时间是移植外科手术方法学进展迅速、成果显著的阶段。

  但是,移植手术技术方法的提高和完善并未能保证术后移植器官的长期有功能存活,除非是孪生子间的移植。原因在于人不同个体间存在着血型和组织配型的差异,而这种差异导致受体对移植入体内的供器官不接受,即免疫排斥反应。五十年代中期以前的动物和人的各种器官组织移植均以失败告终的最主要原因即在于此。那时人们对免疫排斥反应尚无认识,尽管个别医生提出个体间可能有不容性因素导致移植失败的疑问和猜想。解开这个迷的是英国动物学家PeterMedawar。他通过对烧伤病人进行皮肤移植后皮片的病理变化及过程的详细研究并结合动物实验,发现机体的免疫系统主要成分淋巴细胞和其他白细胞对外来移植物具有杀伤破坏作用。而且这种反应是有特异性地针对移植抗原的炎症反应——既免疫排斥反应。Medawar和Burnet由于对免疫反应的研究而获得1960年诺贝尔医学和生理学奖。60至70年代人们更进一步认识到除血型外,人体淋巴细胞和其他白细胞表面的蛋白质物质成分是诱导机体淋巴细胞识别和攻击外来异物(如细菌、病毒、移植物等)的关键——被称为组织相容性复合体(MHC)。个体间其MHC的相容或差异的大小决定了移植后免疫排斥反应发生于否或程度的强弱。孪生子间的MHC是完全相同的,所以移植后不会发生排斥反应。

  人们认识了移植后免疫排斥反应的发生机制,既开始寻找各种抑制免疫排斥反应的方法。从五十年代到八十年代,先后用过放射线照射、皮质激素、抗代谢及碱基化化学药物、抗淋巴细胞血清和球蛋白、手术切除脾脏、淋巴引流、输血等多种物理、化学、生物和手术方法对抗治疗移植后免疫排斥反应,取得了不同程度的效果,使肾脏、肝脏、心脏/心肺移植后的存活率不断提高,不少病人已能存活十余年恢复正常人生活。但所有这些方法均有很多副作用,有的甚至是很严重的、可危及病人生命和移植物存活的毒副作用。这使得医学家们不断努力探索寻求更好更有效和更安全的治疗方法。70年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的物质,取名为环孢素(CSA),可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和增生。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其他药物强而且副作用小的多。故于80年代末被批准正式注册投入市场应用。近20年的临床应用CSA结果显示其神奇的效果使得,除小肠移植外,肝、肾、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率达70-80%,在此之前仅30-50%。MHC配型好的肾移植存活率则高达95%以上。有不少女病人术后生了孩子,有的受者术后可滑雪甚至跑马拉松呢!自70年代中期,每2年要举行一次世界器官移植病人奥林匹克运动会,现已举行了10届。你能相信吗:1993年6月,在加拿大的温哥华第9届运动会上,男子百米跑的成绩是11秒!另外,由于单克隆抗体技术的产生和发展,人们制备出了较抗淋巴细胞血清和球蛋白特异性更强、毒副作用较小的专门杀伤免疫排斥反应中的重要细胞成分:细胞毒性淋巴细胞的单克隆抗体OKT3,其可用来治疗逆转急性排斥反应,弥补了CSA只能预防不能治疗排斥反应的不足之处。

  随着免疫学、药理学、遗传和分子生物学的发展,及在研制CSA的经验基础上,80年代后期日本FUJISAWA药厂又开发了一种新药代号FK506,其治疗效果较CSA强10-100倍。这个药的应用使得曾让外科医生束手无策多年未有进展的临床小肠移植又成功地得以施行并迅速在全世界各大医学中心开展。至去年10月止,已有180次/170例小肠、肝/小肠和腹内多器官联合移植的病例报告,一年存活率达70-80%,与目前肺移植的效果相当。尤其腹内多器官联合移植术使外科手术学发展到几近完美的境地。FK506较CSA为优的另一点是其可以以增加剂量来治疗逆转急性排斥反应。1996年美国医药食品管理局(FDA)已批准FK506正式注册上市,其商品名为PROGRAF。由于FK506的强力免疫抑制作用,美国Starzl于90年代初又大胆地重新开展异种肝脏移植:他把狒狒的肝移植到因严重病毒性肝炎濒临死亡一时又无法得到人供体肝的危重病人(注:狒狒的肝不会受到人肝炎病毒的侵害)手术获得成功并使之存活了半年余,术后病人血生化指标多项恢复正常,狒狒的肝所产生的多种凝血因子、补体等蛋白酶类可维持病人生命所需。该患者最后不幸死于霉菌感染。但这例病例为今后利用动物脏器移植于人的异种移植手术开展打开了通路。目前世界各大医药公司已投资上百万、千万美元用于开发新的免疫抑制药物,同时开发试验利用基因工程技术将人的有关基因片段移植到猪的基因内以培育出新型的猪作为今后异种移植手术供体脏器来源,以解决供体脏器短缺的问题。随着移植外科手术技术的完善和新型免疫抑制药物的应用,欧美许多国家开展了活亲属供器官的移植术以弥补供体脏器短缺,目前可施行的活亲属供器官的移植术包括:肾、部分肝、部分肺、部分胰腺、部分脾脏及部分小肠。其中肾、部分肝和部分胰腺的移植术已占每年移植总数的三分之一左右。这种手术对供体本人的生命危险极小,手术死亡率不到千分之一。

  随着外科手术技术的完善、药理学、免疫学、遗传学和基因工程技术的日新月异的发展,器官移植医学也必将趋于完善,为人们治愈多种器官晚期终末性疾病提供安全有效和彻底的治疗手段,以造福于人类。其未来的发展前景是更加灿烂辉煌的。


寄自美国 刀客论坛 刊登在 《新语丝》1997/01增刊(文明小史) 2004 华夏快递 kd040814

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