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阿司匹林的世纪传奇/:李清晨 科学松鼠会
作者:dokknife
发表时间:2014-07-02
更新时间:2014-07-02
浏览:730次
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医学新闻与进展

阿司匹林的世纪传奇
2014-06-30 李清晨 科学松鼠会

“假如我将身处荒岛,如果选择随身携带某种药物的
话,那么可能首先想到的就是她——阿司匹林
(aspirin)”

——John A. Baron教授,Dartmouth医学院

身世疑云

话说当下药物的更新换代之快,几乎已经到了令人眼花
缭乱的程度,甚至部分医生都极可能搞不清楚自己相关
专业的一些药物的最新进展。真可谓江山代有才人出,
长江后浪推前浪。但在林林总总不断更迭的药物中却有
这样一个功效卓著的例外,她虽已历经百年沧桑,却非
但不曾被层出不穷的晚辈后生们挤出药物市场,落
得“前浪死在沙滩上”的悲惨境地,反而不断地被开发出
各种堪称神奇的新作用,大有老树开新花之势。近期的
《纽约时报》还报道了有关她的最新研究成果,提示其
可能对结肠癌患者有帮助呢。

作为药物江湖中最为德高望重的一位,我们甚至可以大
胆的预言,阿司匹林必将光耀人类医学史。西班牙著名
哲学家何塞·奥尔特加·加塞特在他的专著《阿司匹林的
时代》中说,阿司匹林是“文明带给人类的恩惠”。就目
前已知确切的作用有:解热,镇痛,抗炎,抗风湿,预
防心梗,预防中风;尚在研究也许将大有作为的领域:
抗癌,抗高血压,肾脏保护,某些眼病的治疗,糖尿病
的辅助治疗……

现在很多人谈起阿司匹林就跟谈起他们熟悉的任何物件
一样,基本上早忘记了她的化学名:乙酰水杨酸。目前
全球每年共生产近5万吨的乙酰水杨酸,以500毫克每片
计,大约是1000多亿片的阿司匹林,假如在某地下这么
一场阿司匹林雨的话,那场面估计得相当壮观了(用宋
丹丹的语调)。

正如某些传奇故事中主人公的神秘身世一样,阿司匹林
横空出世的前前后后,是颇经历了一番周折的,甚至有
些重要细节至今仍存有争议。

很久以前,古希腊和古埃及人就知道用柳皮(willow
bark)来缓解疼痛,著名医学家希腊医生
Hippocrates(460 BC –370 BC)和Galen(129 –
199/217)均在其论著中描述过这一作用,Galen还第
一个记录了柳皮的退热和抗炎作用,当然这些记录是远
在现代询证医学建立之前完成的,主要是基于个人的经
验总结和道听途说,靠这种方法总结出来的药物无论传
统西医还是中医多半都不靠谱,当时柳皮混杂在众多只
有安慰剂之功的草药中,也许其地位并不突出。

正所谓“千淘万漉虽辛苦,吹尽狂沙始到金”,是真金就
不会永远被黄沙掩盖。1763年,科学家Reverend
Edmund Stone(按:《自然科学会报》把他的名字
Edward拼写错了,写成了Edmond,其实是Edward
Stone(牧师)首次记载了柳皮的药效,但因前者
Edmund Stone更为有名,结果就以讹传讹了很久,直
到我这里仍错了,这一混淆后来在1996年被William
Pierpoint澄清。我是刚刚知道,谢孙轶飞老师指正——
2014年2月15日)记载了用柳皮治疗疟疾(症状为发烧并
伴有疼痛)的病例,这一记录,通常被认为是现代科学
意义上的第一次描述了柳皮的药效。其后,随着化学技
术的发展,科学家们已经能从柳皮中提取化合物了,
1826年,意大利人Brugnatelli 和Fontana发现柳树皮含
有一种名为水杨苷(salicin)的物质,但他们得到的样
品纯度还很不够,1829年法国化学家Henri Leroux改进
了提取技术,他已经可以从1.5公斤的柳皮中提取30克
的水杨苷了(30g from 1.5kg of bark),该物质虽味道
苦涩,却可治疗发烧和疼痛,原来良药苦口并非中药的
独门规律。1838年意大利化学家Raffaele Piria发现,水
杨苷水解、氧化变成的水杨酸(salicylic acid),药效
要比水杨苷更好。

1859年,德国人已发现合成水杨酸的廉价方法。因此水
杨酸得以广泛地应用于治疗关节炎等疾病引起的疼痛和
肿胀,以及流感等疾病引起的发烧。 但水杨酸的广泛应
用也使得人们很快注意到该化学物质较为明显的副作用
——它们会严重扰乱患者的消化机能,有些人甚至因为
大量服用此类化学物质来控制疼痛和肿胀而导致胃出
血。所谓是药三分毒确实不分中与西啊。请注意,这个
时候阿司匹林的真身,乙酰水杨酸就要登场了,而那些
拎不清的种种细节,也恰在这一阶段。

一个最广为人知的提法,也是德国拜耳公司(Bayer)
一直坚持的说法是,德国人霍夫患有严重的关节炎,但
他的胃却无法承受水杨酸的刺激。能否在治疗关节炎的
同时避免或减轻对胃的伤害呢?这引起了他的儿子——
德国化学家费里克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann,1868 –
1946)的极大关注。(这故事怎么看怎么像标准的知音
体!)费里克斯当时在一家名叫Friedrich Bayer的公司
(拜尔公司)工作,为了解决这一难题(据传主要是为
了帮他父亲找到更合适的药物),他翻阅了大量化学文
献。当时的观点认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在
于它是酸性物质(确切的机制且待后文细说分明),于
是他在一连串的化学反应中加入这种化合物,并通过一
种乙酰基将其中某个酸性部分覆盖,最终将其转化成乙
酰水杨酸。他发现乙酰水杨酸在满足了减轻对胃部的刺
激的同时,治疗效果反而更强于水杨酸,青出于蓝而胜
于蓝。

然而此药物在问世之初,并没有引起保守的老板们足够
的关注,一代经典药物在1897年合成之后竟被雪藏了两
年,直到两年之后才由拜耳公司一位名叫海因里希·德莱
塞(Heinrich Dreser)的高级药剂师兼科学家对这种新
型药物的效用进行了演示,并为它取了一个新名字,这
就是今天广为人知的“阿司匹林”。(还有一个说法认为
德莱塞所以雪藏阿司匹林,是担心阿司匹林会抢了海洛
因的风头,赫赫有名抑或臭名昭著的海洛因也在1897年
由拜耳公司合成,当时用于镇咳)。

但大凡故事,就极可能是编的,就像砸了牛顿脑袋的那
个苹果一样,这个说法有很多人质疑。

1949年亚瑟·艾兴格林(Arthur Eichengrün 1867 -
1949)撰文说,他才是阿司匹林的主要发明人,而费里
克斯·霍夫曼不过是在他的实验室干活的人而已,但这一
说法拜耳公司并不买账,据公司的记录两人也根本不是
上下级的关系。按理说同为拜耳公司的人,无论花落谁
家荣誉都将归属拜耳,理应一碗水端平,不必厚此薄
彼,而艾兴格林居然在事后那么久,也即临死之前才说
出真相也让人觉得匪夷所思。原来当德国官方的说法,
将费里克斯·霍夫曼“孝道”的故事进行宣扬时,已经是纳
粹掌权了,作为有犹太身份的艾兴格林能在乱世保住性
命已经是万幸了,安敢奢望这一荣誉。这一公案其实到
现在也并无定论,我个人多少觉得艾兴格林有点冤,不
过,一想到早在1853年法国化学家Charles Frederic
Gerhardt就已经合成乙酰水杨酸了,也只能说阿司匹林
的荣誉终属德国,实在是德国的幸运了。2002年,美国
国立发明家名人堂(US National Inventors Hall of
Fame)收录了费里克斯·霍夫曼,我实在很难理解为什
么要收录这样一个事实上尚有争议的人物,但最让人们
觉得不太理解的也许还不是此事。因为在阿司匹林带来
的巨大利润中,获利最大者既不是艾兴格林也不是费里
克斯·霍夫曼,反而是最初反对阿司匹林临床试验的德莱
塞。这段故事如果搬上舞台,我真的很想给德莱塞画一
个白脸。

一出世就这样神神秘秘的阿司匹林,也许注定了日后将
成就传奇光芒万丈。不过故纸堆里的这些争论搞得我头
很疼,赶紧找几片阿司匹林吃吃。



亚瑟·艾兴格林(Arthur Eichengrün 1867 -1949)



费里克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann,1868 –1946)

贴“心”良药

这样头疼的经历几乎每个人都有过,可能很多人都吃过
阿司匹林及其同类药物。为什么阿司匹林能够止疼呢?
这得从疼痛的有关机理说起。

事实上,迄今为止尽管人们已经掌握了大量与疼痛有关
的知识,但疼痛的机理并没有彻底阐明。按照现阶段人
类对疼痛的理解,当疼痛发生时,局部将产生并释放某
些致痛的化学因子如缓激肽等,同时产生和释放的还有
前列腺素。缓激肽作用于痛觉感受器即可引起疼痛,前
列腺素则可使痛觉感受器对缓激肽等致痛因子的敏感性
提高,也即前列腺素对缓激肽等导致的疼痛起到了放大
作用。如果将缓激肽比作是欺压良善的首恶的话,前列
腺素就很像那助纣为虐的狗腿子,当然狗腿子偶尔也会
单独行动干点缺德事,就像前列腺素本身也有致痛作用
一样。

阿司匹林止痛的秘密也就在于此了,因为她能够抑制体
内前列腺素的生物合成,从而减弱通过神经传递到大脑
中的信号,要知道包括疼痛在内的一切感受其实都不过
是大脑的感受而已。但阿司匹林的止痛作用终归有限,
只能对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌
肉或关节痛、痛经等有良好的镇痛效果,对于严重创伤
性剧痛(如骨折)及内脏平滑肌绞痛(如肾结石引起的
绞痛)就没多大用了。

当然疼痛本身不能一概以“恶”而论,很多时候疼痛其实
对人体起到的是保护作用。比如我方才的头痛其实就是
身体在向我发出信号:不要再想那个阿司匹林的事了,
不听话就叫你头疼!——嘿嘿,我偏不听话,吃几片阿
司匹林继续讲阿司匹林的事。(此举有害健康,读者如
不想过劳死请勿模仿)

阿司匹林可以退热的原理也跟前列腺素有关。实验证
明,全身组织产生的多种前列腺素都有致热作用,微量
的前列腺素注入动物脑室内即可引起发热。阿司匹林可
以通过抑制体温调节中枢内前列腺素的合成而发挥解热
作用,但对体温正常者却无降温作用。

说到这里,必须提醒大家一句发热是机体的一种防御反
应,所以对一般情况下的发热不必急于使用退热药,但
热度过高或持续时间过长对人体就有伤害了,这时才可
以用解热药物缓解症状,减少并发症。

目前就解热镇痛药来说,阿司匹林已经不再是一枝独秀
了,像扑热息痛(对乙酰氨基酚)、芬必得(布洛芬)
等新一代产品不但治疗效果更胜一筹,副作用也有所减
低,更容易被机体耐受。因此,如果仅用于解热镇痛,
显然全世界每年消耗不了1000多亿片的阿司匹林。那
么,是谁消耗了那些大量的阿司匹林呢?

话说1971年英国科学家约翰·文(John Vame)发现了
阿司匹林能预防血小板的凝结,可以减轻血栓带来的危
险。此项研究为其赢得了1982年的诺贝尔奖,并被授予
英国爵士头衔。其实就在阿司匹林诞生后的百多年里,
医学领域中有关她的研究如过江之鲫,仅在过去的五年
内就多达数千份。现在阿司匹林在心血管疾病一级预防
中的效益已经在 6 项大规模随机临床试验中得到证实,
它们是英国医师研究(BDT)、美国医师研究
(PHS)、血栓形成预防试验(TPT)、高血压最佳治
疗研究(HOT)、一级预防研究(PPP)和妇女健康研
究(WHS)。

这些结果表明,使用阿司匹林进行一级预防能显著减少
人群的主要心血管事件(心梗等致命、致残性情况)。
比较有趣的是阿司匹林在发挥此类作用时表现出了较显
著的性别差异,其中男性主要获益是降低心肌梗死危
险,女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。这又是为
什么呢?

可能的解释为脑卒中和心肌梗死的发生率有性别差异,
女性脑卒中发生率高于心肌梗死,男性则相反;另外阿
司匹林的代谢、人体对阿司匹林的抵抗也存在性别差
异,这也可能与上述结果有关。

如今数以万计的人已得益于这一系列的研究,我们不知
道这些获益者是否会默默地向约翰·文致敬,但我估计约
翰·文本人在获得1982年的诺贝尔奖时极可能会想起另
一个人——加利福尼亚格伦代尔的医生劳伦斯·L·克雷文
(Lawrence L. Craven,1883-1957)。因为早在1950
年代,克雷文即发表过4篇论文,论文提到,病人每日
服1~2片阿司匹林,经过一段时间观察后,服该药后没
有一人心梗发作。但遗憾的是他没有检验阿司匹林与安
慰剂的对照情况,因而他的理论一直未得到应有的重
视。且不说克雷文与诺贝尔奖失之交臂颇为遗憾,如果
阿司匹林的这项功效再早10年被广泛认可,那将有多少
人提前受益呢。更为悲剧的是,克雷文自己死于1957
年,死因恰恰是心肌梗死。一个对心梗的预防研究作出
卓越贡献,其成果后来挽救了数以千万计的人,自己却
居然死于心梗,命运的这一玩笑,未免太讽刺了。为什
么克雷文偏要将试验年龄范围定为45岁到65岁呢?当然
74岁的年纪也不算短寿,只是如果他能将试验年龄的适
用范围再扩大些,也许他还能多活几年。



(Photograph of Dr. Lawrence L. Craven in 1914, at
the age of 31, when he graduated from the University
of Minnesota College of Medicine and Surgery. Photo
courtesy of the University of Minnesota Archives.)

需要指出的是,糖尿病患者发生心血管不良事件的风险
比没有糖尿病的人要高出 2 倍至 4 倍。多年来,阿司匹
林被国际上几乎所有的糖尿病指南推荐为预防糖尿病心
脑血管疾病的药物,但近期媒体也出现一些相反的报
道。

2008年10 月 16 日英国邓迪(Dundee)大学吉尔·贝尔奇
(Jill Belch)等在《英国医学杂志》的文中报告,规律服
用阿司匹林和抗氧化剂不能预防糖尿病和无症状性动脉
疾病人群的心血管事件和心血管死亡。同年11 月 12 日
日本熊本大学的 Hisao Ogawa 博士发表在美国医学协
会期刊上的一项研究显示,用低剂量阿司匹林作为主要
的预防措施,并不能降低 2 型糖尿病患者的心血管不良
事件的风险。

实际上,这涉及医学研究中的观察点问题,如果选取观
察指标不同,就有可能得出不太一致的结果。单纯一项
医学研究往往没有非黑即白的明确结论,这对于非专业
人士可能很难理解。但是,可以肯定的是上述两项研
究,还不能否定阿司匹林在预防糖尿病患者心脑血管风
险中的积极作用。

阿司匹林被推荐为预防糖尿病患者的心脑血管疾病的药
物,依据是迄今为止全球已有近十万人参与的超过100
个糖尿病专门研究领域内的随机临床研究证实,阿司匹
林可以有效防治糖尿病患者的心脑血管事件。较为著名
的是 1989年发表的美国医师健康研究,最初健康的
22071 名美国健康男性医师口服阿司匹林随访 5 年,结
果发现阿司匹林显著降低糖尿病患者心梗发生的风险。
2005 年发表的女性健康研究共有 39876 名最初健康的
美国女性医务人员参与,口服阿司匹林随访时间长达
10 年,结果显示阿司匹林也可以使糖尿病患者脑梗发
生的风险明显下降。

新闻媒体有时为达到吸引眼球的目的常常在科学报道中
援引一些与目前主流结论相反的研究成果,从关注前沿
满足读者好奇心的角度来说这么做本无可厚非,但如果
不加上科学的解读,常常会令许多患者感到无所适从。

2009年5月美国预防署特别工作组(USPSTF)发布
《阿司匹林用于预防心血管病:USPSTF推荐指南》,
修订了阿司匹林用于心血管病一级预防的推荐内容:

①45~79 岁的男性,在降低心肌梗死的益处超过增加
胃肠道出血的风险时,推荐使用阿司匹林;

②55~79 岁的妇女,在降低缺血性脑卒中的益处超过
增加胃肠道出血的风险时,推荐使用阿司匹林;

③在 80 岁以上老年人群中,现有资料不足以评价阿司
匹林用于一级预防的效益与风险;

④不推荐 55 岁以下妇女用阿司匹林预防脑卒中或 45 岁
以下男性用阿司匹林预防心肌梗死。

我对读者的建议是,如果您从媒体上获取的信息与既往
医生的建议不一致时,还是遵医嘱靠谱些。我们见过医
院因处置失当向患者赔偿,你可曾见过某杂志因刊载的
医学类信息对读者造成误导而赔付的么?如果您现在正
在使用阿司匹林进行预防,那么此文无疑将增强您坚持
服药的信心,如果您对照相关信息认为自己也该服用阿
司匹林,那么请向临床医生咨询后再做决定。

剑有双刃

当人们惊叹于阿司匹林所拥有的种种功效时,也应该同
时注意到很多研究者曾经说过:''But it is a double-
edged sword.''

我们已经知道,阿司匹林发挥解热镇痛的作用是因为其
可抑制前列腺素的生成,她发挥心脏保护的作用也与此
有关。因为某些类型的前列腺素可使血液中的微粒相互
粘结,形成血栓,如果这血栓发生在心脏,那么心梗就
要发生了。而阿司匹林则可以通过抑制前列腺素的生成
减少血栓生成的机会,从而发挥其相应的保护作用。

但阿司匹林在减少心血管事件、避免梗死的同时,也会
引起出血的风险。因此,在医院里,任何手术之前,都
严格要求阿司匹林等药物停药一周以上。两害相权取其
轻,在预防性应用阿司匹林时,如果各种风险甚至大于
潜在的效益,那么他们就不适合服用阿司匹林了。

比如前面我们提到在费里克斯·霍夫曼时代人们认为水杨
酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物质,而其实
更主要的原因在于某种内源性的前列腺素对胃粘膜有保
护作用,而阿司匹林的核心作用在于抑制前列腺素合
成,这自然将导致胃粘膜的防御功能受损。如果患者原
本就有胃溃疡,在稀里糊涂地吃进去阿司匹林,那可真
是漏屋偏逢连夜雨破船却遇打头风——倒霉透了,因为
消化系统的溃疡合并出血或穿孔都将产生致命性的后
果。

除胃肠道反应和凝血障碍这两类常见的副反应而外,阿
司匹林引发的过敏反应严重时甚至可以致命。前段时间
热播的电视剧《潜伏》中有一集就提到了这种情况,余
则成将大量的阿司匹林掺入酒中诱使对手喝下结果造成
对方哮喘发作。其原理还是与阿司匹林抑制前列腺素生
物合成有关,因为前列腺素合成受阻导致其他有害性的
代谢产物增多,这些产物可使支气管发生收缩痉挛,诱
发哮喘——称为“阿司匹林哮喘”,这种哮喘如果按常规
治疗无效,我就奇怪余则成怎么掌握的剂量既能使对手
住院又未使其死翘翘的。因此哮喘、鼻息肉及慢性荨麻
疹患者也应禁用阿司匹林。

老树新花

遥想当年费里克斯·霍夫曼合成阿司匹林之时,他绝对想
不到今天人们已经发现了阿司匹林如此多的功效,除了
前述抗炎、解热镇痛、预防心脑血管以外而外,新近科
学家们又把视线投向了阿司匹林抗癌的研究。

通过前面的阅读读者已经了解到阿司匹林抑制前列腺素
的合成,而前列腺素是由花生四烯酸在环氧化酶(Cox-
1和Cox-2)的催化下转变而来的。阿司匹林就是通过抑
制环氧化酶来实现抑制前列腺素的合成以发挥其众多功
效的。而Cox-2的抑制剂可以促进肿瘤的凋亡,减少肿
瘤细胞的有丝分裂和血管的生成,因此肿瘤学界通过抑
制Cox-2来治疗癌症的试验一直是研究的热点之一,阿
司匹林这一百年老药自然是当仁不让。截至到目前为止
已经有大量的实验表明,阿司匹林可能对结肠直肠的肿
瘤有一定的预防作用。2009年发表在《美国国家癌症研
究所杂志》(Journal of the National Cancer
Institute)的一篇文章指出阿司匹林可有效地预防结直
肠癌的发生,为结直肠癌的化学预防提供了依据。但作
者仍谨慎地提出决定是否使用阿司匹林时应该权衡其利
弊。

那么为什么现在有关结直肠癌的预防指南中并未推荐口
服阿司匹林呢?

一方面,虽然现有的证据表明长期服用阿司匹林可以显
著地降低患结直肠癌的危险,但是需要长期坚持服用超
过正常标准的剂量,这会带来严重的副作用,比如出
血;另一方面,也有研究表明,阿司匹林治疗降低结直
肠癌危险仅适用于表达Cox-2的肿瘤,而那些Cox-2阴性
肿瘤的发生率则不受阿司匹林的影响。也就是说现有的
证据并不支持广泛推荐应用阿司匹林来降低结肠直肠癌
危险。

由于结直肠癌的特点是有一个由良性腺瘤转为恶变的过
程,这个过程大多需要10年的时间,这就为结直肠癌的
预防和早期发现提供了有利的机会。因此,相比于用口
服阿司匹林来降低结直肠癌危险,传统的饮食干预、生
活方式改变、早期治疗、高危人群的重点筛查等才是更
为合适的预防措施。

难道阿司匹林就要退出抗癌的舞台么?

2009年8月12日,一篇发表在《美国医学协会杂志》
(Journal of the American Medical Association)文章
提出即使是已经诊断为结直肠癌的病人如果其肿瘤表达
Cox-2,常规口服阿司匹林的患者其生存期仍比对照组
要长。哈,阿司匹林居然可能在肿瘤的化疗方面也要插
上一腿了。尚有部分研究表明阿司匹林对某些肺癌,白
血病和喉癌也有某种程度的抑制作用。

也许随着研究的进一步深入,阿司匹林会真的成为某一
类肿瘤的一线治疗用药,让我们拭目以待。

作为医药史上三大经典药物之一阿司匹林,在其穿越了
百年的风雨沉浮之后,同时代的药物已先后步入暮年失
去一线药物地位甚至被打入冷宫,她却依然魅力不减历
久弥新,所谓经典,名不虚传。谁知道明天阿司匹林又
将开辟哪个新战场呢?唯希望阿司匹林这一经济、低
毒、口服方便的药物在新的认识下更好地为人类服务。

PS:晚上回来,发现此文被放出了,重读一次,又修改
了几处,说几句废话:

透过阿司匹林的历史,尤其是其与肿瘤的关系这部分,
其实我们能看到现代医学是如何谨慎地利用证据的,假
如目前中药当中有某一味,能达到目前阿司匹林能达到
的效果,恐怕早已被我们自己吹上了天,可反观阿司匹
林,至今未能在肿瘤防治方面正式登场,需要反复权衡
风险与收益比,需要更进一步充分的证据……这是我掐
中医粉时,无数次强调的东西,你说你对肿瘤有效,个
案不行,祖传秘方不行,仅仅是理论上的推定不行,有
限的实验室证据不行,吹牛逼就更不行了,而且我说你
不行,我无需给出证据,要证明你行,你得证据充分。
如此简单的道理,却不幸成为了一个严重的知识壁垒,
将可怜的中医粉挡在了另一端。青蒿素,固然值得骄
傲,但仅有青蒿素是远远不够的,未来的日子里,所谓
中医药这个“宝库”,能否有朝一日如柳树皮之于阿司匹
林那样,被医学史奉为经典。

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